北京时间1月28日凌晨，《自然》（Nature）杂志发表了华体会体育（中国）hth·官方网站生命科学与医学部功能基因组学研究组严健教授团队及其合作者的最新研究成果《系统解析非编码DNA突变对转录因子结合的影响》，在国际上首次公布了该团队成功利用SNP-SELEX技术，分析人类基因组中近10万个常见的非编码位点突变对270个转录因子蛋白质结合的影响。

研究成果为揭示2型糖尿病等复杂疾病的遗传机制提供了重要的理论依据，是后基因组时代的一项突破性研究进展。SNP-SELEX技术为全面、快速解析代谢疾病、癌症等遗传疾病的分子机理，寻找诊断、治疗的靶标提供了新的思路与策略。

从HT-SELEX到SNP-SELEX技术8年的沉淀与改进。2013年，严健在JussiTaipale教授指导下发明了HT-SELEX技术，通过在体外表达纯化DNA结合蛋白，与人工合成的长度为40bp随机序列DNA片段结合，再经过多轮缓冲液的清洗去除非特异性结合，最后洗脱结合力强的DNA，经过高通量测序计数，定量分析转录因子的DNA序列结合特异性。

由HT-SELEX技术所产生的数据可以用于生成位置权重矩阵模型（PWM），该模型被广泛应用于预测转录因子能否与某DNA序列片段相结合。但经过对比发现，在预测SNP对于转录因子结合力影响时，PWM的效果并不理想，尤其是一些位于低亲和力结合位点的SNP。

为了摆脱对预测模型的依赖，在实验水平直接分析SNP对转录因子的影响，严健、任兵、Jussi Taipale教授于2015年再次联合提出改进HT-SELEX方法：在合成长度为40bp配体DNA时，不再使用随机序列的DNA，而以包含待研究的SNP及其附近的基因组序列取而代之，再利用HT-SELEX实验进行分析。研究团队利用该方法，定量分析了270个转录因子，在与95,886个非编码SNP结合时，不同等位基因序列（allele）与其结合强弱的差异，并记录了量化这些差异的大量数据。这些数据为解释疾病机理提供了重要的理论依据。

类似的研究手段可以进一步扩展到其他遗传疾病的研究中。以2型糖尿病风险位点SNP rs7118999为例，研究团队发现该位点可以影响转录因子HLF结合，并通过染色质长距离相互作用参与APOC3基因的表达调控，调节血脂水平。

“之前的类似研究都是以单个或几个突变作为对象，这样要完全了解2型糖尿病这样同时受到几百上千个突变影响的复杂疾病，在短时间内是无法完成的，大大阻碍了开发治疗手段的进程。而这项研究一下子就解决了近10万个突变的分子机制问题，是一项重大突破。”严健说道。

该研究所产生的这些数据在后GWAS时代，对于揭示突变位点，尤其是非编码突变的分子机理，以及疾病的遗传模型有着重要的意义。

任兵表示：“目前我们的研究只包含了270个转录因子的SNP-SELEX数据，相比人类基因组中存在的1200-2000个转录因子还仅仅是一小部分。因此，我们的研究还会继续，期待能够全面了解非编码SNP的分子功能。”

严健介绍到：“以此为基础，我们相信类似的研究手段可以进一步扩展到其他遗传疾病的研究中，包括肠癌、前列腺癌等，将对解释这类疾病的遗传特性，找到临床诊断的分子标记物等工作都具有建议和指导作用。”

严健带领的功能基因组研究团队自2018年建立以来，在非编码基因组功能方向的研究取得一系列重大突破。此前，严健还以通讯作者身份在《自然方法》（Nature Methods）、《自然通讯》（Nature Communications）、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）等国际知名期刊发表论文多篇。

为了方便其他研究人员使用这些实验数据，文章中的所有SNP-SELEX结果可以通过GVAT网页公开访问（https://renlab.sdsc.edu/GVATdb/ ）。研究人员在该网页内输入感兴趣的转录因子名字或者SNP的rsID，便可快速找到与其相互作用的SNP或者转录因子，以及它们之间的量化影响。

该成果是华体会体育（中国）hth·官方网站生命科学与医学部自成立以来的首篇Nature杂志论文，也是以华体会体育（中国）hth·官方网站为第一作者单位在Nature和Science正刊发表的第16篇论文，是学校科学研究多点突破的标志性成果。

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